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2021年2月3日，Nature Reviews Drug Discovery期刊发表了澳大利亚昆士兰大学和卧龙岗大学科学家关于多肽药物研发趋势的综述文章。
1922年，加拿大科学家班廷、贝克莱德等人成功分离胰岛素，使糖尿病从无药可救只能采取饥饿疗法的疾病变为可控的慢性疾病。胰岛素的发现也见证了多肽药物的发端。随后，多个激素类多肽药物陆续走上临床。1982年，基因泰克/礼来的重组胰岛素获批上市，基因工程药物让多肽药物的二次研发有了更大的设计空间。 
上世纪60年代以来，已经有超过80种多肽药物走上临床。除胰岛素、促肾上腺皮质激素、GLP-1等外，天然产物成为多肽药物的又一个重要来源。 
胰岛素仍然为市场规模最大的多肽药物，不过已经进入下降阶段。GLP-1将在未来几年迅速取代胰岛素成为最主要的降糖药品类，并在肥胖、心血管、肾脏保护、NASH等多个适应症不断突破。度拉糖肽2020年销售额50.68亿美元，索马鲁肽35亿美元，利拉鲁肽31亿美元。 
多肽激素在临床上广泛应用，但天然多肽往往不适合直接作为临床药物，尤其是药代动力学方面，往往需要改善其药代动力学特征以方便给药，并更好模拟生理分泌的激素释放曲线。如下图列举了生长抑制素、胰岛素的优化。诺德诺德新一代周制剂胰岛素Icodec也进入三期临床，通过脂肪酸连修饰和降低胰岛素受体亲和力，极大延长了半衰期和给药周期。 
天然产物是多肽类药物的重要来源，如上世纪60-70年代发现的环孢素。这是一种从真菌多孔木霉中分离的11个氨基酸的环肽，且包含一个罕见的D-氨基酸。环孢素可以结合亲环蛋白，进而抑制钙调磷酸酶，起到免疫抑制作用。环孢素在临床上用于多种自身免疫病的治疗。Aurinia的沃罗环素上个月刚刚获批治疗狼疮性肾炎，即为环孢素的改进版。艾塞那肽则是首个成药的GLP-1，由于天然GLP-1半衰期短无法成药，艾塞那肽则与人GLP-1只有53%的同源性，且不能被人DPP-IV酶切，半衰期可以达到3-5小时。不过随着人GLP-1类似物的发展，艾塞那肽已经式微。 
基于天然产物尤其是毒物组学（Venomics）的发展，成为多肽药物研发的重要方向。 
离子通道则是许多动物毒素多肽的作用靶点。
总结
药物化学与多肽药物结合，可以极大扩展多肽药物的应用空间。融合蛋白策略也可以起到延长半衰期等特定作用。近年来，多肽药物的发现、改造优化、给药途径等都已经有长足的发展，未来将取得越来越多的新突破。
