（1）摘要

该研究揭示RNA结合蛋白MBNL2在病理性心肌肥厚中的作用。MBNL2在肥厚心脏中上调，心肌细胞特异性过表达可诱导肥厚与功能障碍；其机制与促进TPM3外显子9跳跃、生成TPM3-Δe9并损伤线粒体功能有关。

（2）研究背景

心肌肥厚是心衰发生的重要环节，有效干预手段有限。可变剪接是心肌肥厚的重要调控机制，但关键通路尚未完全阐明。MBNL2作为RNA结合蛋白参与剪接调控，其在压力负荷诱导心肌肥厚中的角色尚不明确。

（3）主要内容

研究显示MBNL2在人类缺血性心肌病和肥厚小鼠心脏中升高。MBNL2结合TPM3前体mRNA，促进外显子9跳跃，增加TPM3-Δe9。TPM3-Δe9加重氧化应激和线粒体损伤，并经RNF20/NCoR1/PPARα轴影响代谢。MBNL2敲除或TPM3-Δe9敲低可减轻肥厚和功能障碍。

（4）研究设计

采用AAV9介导心肌细胞过表达MBNL2，构建心肌细胞特异性MBNL2敲除小鼠，使用TAC和异丙肾上腺素诱导肥厚。结合超声心动图、组织学、RNA测序、可变剪接分析、RIP、RNA pull-down、Seahorse、JC-1及体外NMCMs过表达/敲低实验。

（5）结果

MBNL2在人和小鼠肥厚心脏中上调。过表达MBNL2足以诱导心肌肥厚、纤维化和心功能障碍；敲除MBNL2可减轻压力负荷和异丙肾上腺素诱导的肥厚与功能障碍。TPM3-Δe9介导MBNL2效应，敲低TPM3-Δe9可改善线粒体功能并减轻肥厚。机制涉及NCoR1升高和PPARα信号降低，PPARα抑制剂可部分逆转保护作用。

（6）思路延伸

未来需验证其他剪接靶点如Lrrfip1、Epb4112和Mff，明确细胞类型特异性和疾病背景差异，统一实验模型，并深入解析MBNL2-TPM3-Δe9轴与线粒体代谢的时空关系，为心肌重构机制研究提供依据。

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